Промиелоцитарный лейкоз

Что такое ОПЛ?

ОПЛ (ОМЛ М3 по FAB-классификации) — это особый подтип одного из злокачественных заболеваний крови — острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). При данном заболевании промиелоциты (незрелые белые кровяные клетки, миелобласты) вырабатываются в избытке и накапливаются в костном мозге, вытесняя здоровые клетки. Также клетки ОПЛ имеют специфическую аномалию, которая затрагивает хромосомы 15 и 17 — транслокацию (обмен/перемещение фрагмента хромосомы с одной хромосомы на другую) хромосом 15 и 17, сокращенно t(15;17), что приводит к образованию аномального гена PML/RARα, который вызывает многие симптомы заболевания. Эта аномалия является ключевой мишенью лечения.

Каковы признаки и симптомы ОПЛ?

Симптомы при ОПЛ сходны с симптомами при других злокачественных заболеваниях крови: бледный цвет лица, кровотечения, усталость, умеренная лихорадка, частые мелкие инфекции, потеря аппетита, потеря веса, увеличение селезенки и печени, неврологические симптомы: головная боль, спутанность сознания и изменения зрения (связаны с ОПЛ, поражающим центральную нервную систему).

Какие анализы необходимы для постановки диагноза?

Для диагностики применяются стандартные методы обследования.

Какие факторы влияют на выбор терапии?

Решения о лечении основываются на особенностях пациента: возрасте, его общем состоянии и классификации риска ОПЛ. Пациентов с ОПЛ разделяют на две группы риска, в зависимости от количества лейкоцитов в крови на момент постановки диагноза:

а) группа низкого риска — количество лейкоцитов 10 000/мкл крови (10 х 10⁶/мм³) и менее и б) группа высокого риска — количество лейкоцитов более 10 000/мкл.

Как правило, для пациентов с низким риском заболевания используют менее интенсивные схемы терапии, чем для пациентов с высоким риском. Но медицинские назначения для каждого пациента индивидуальны.

Что представляет собой лечение?

Лечение ОПЛ состоит из трех этапов, каждый из которых имеет свои цели: индукционная, консолидирующая и поддерживающая терапия.

Индукционная терапия начинается сразу после постановки диагноза и преследует три цели: воздействовать на транслокацию t(15;17) и уничтожить как можно больше клеток ОПЛ, привести количество клеток крови к нормальному или близкому к нормальному уровню и уменьшить или устранить все симптомы, связанные с ОПЛ.

Цель консолидирующей терапии — преобразование полного гематологического ответа в молекулярный ответ (или ремиссию). Молекулярный ответ определяется как отсутствие признаков гена PML/RARα по результатам ПЦР-теста. Если молекулярный ответ не достигнут, могут быть назначены дополнительные циклы консолидирующей терапии.

Поддерживающая терапия направлена на то, чтобы молекулярный ответ сохранялся в течение длительного времени. Эта фаза обычно длится от 1 до 2 лет. Во время поддерживающей терапии лечебная группа продолжает наблюдать пациента. Частота обследований зависит от конкретного случая. Поддерживающая терапия требуется не во всех случаях ОПЛ: так, пациентам из группы низкого риска, достигшим молекулярного ответа, она не проводится.

Какие препараты включены в терапию?

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), или третиноин, — производное витамина, А, стал стандартным компонентом индукционной терапии ОПЛ. Препарат ATRA нацелен на устранение аномалии PML/RARα и способствует заметному снижению концентрации лейкемических бластных клеток в костном мозге. При монотерапии ATRA может быть достигнута кратковременная ремиссия по крайней мере у 80% пациентов. После терапии ATRA следует лечение триоксидом мышьяка (ATO) и/или химиотерапия для достижения длительной ремиссии. ATO также является рекомендуемой терапией для пациентов, которые не достигли молекулярного ответа в конце периода консолидирующей терапии или в результате развития рецидива на более поздних этапах лечения.

Для пациентов с ОПЛ высокого риска обычно используются комбинации из ATO, ATRA и антрациклинов. Антрациклины — химиотерапевтические препараты, которые взаимодействуют непосредственно с ДНК в ядре лейкемических клеток, препятствуя выживанию опухолевых клеток. Существует несколько типов антрациклинов, Даунорубицин и Идарубицин являются препаратами, наиболее часто используемыми в лечении ОПЛ, обычно в комбинации с ATRA.

Антиметаболиты — химиотерапевтические препараты, которые препятствуют росту лейкемических клеток, заменяя их строительные блоки ДНК или РНК. Для людей с ОПЛ высокого риска (количество лейкоцитов более 10 000/мкл при постановке диагноза) антиметаболит Цитарабин (Цитозар) может быть добавлен к индукционным или консолидирующим схемам. Цитарабин (Ara-C или цитозин-арабинозид) иногда назначается вместе с ATRA и антрациклином.

Возможны ли побочные эффекты при терапии ATRA и какие?

Побочные эффекты могут быть вызваны типом препарата и используемой дозой, продолжительностью лечения и общим состоянием пациента. Большинство побочных эффектов носят временный характер и проходят после окончания лечения.
Лечение ОПЛ часто связано с различными симптомами и аномальными состояниями, включая задержку жидкости, затрудненное дыхание, лихорадку, скопление жидкости вокруг сердца или легких, а также эпизоды пониженного кровяного давления. Эта группа симптомов известна как дифференциационный синдром и часто возникает при лечении ATRA или триоксидом мышьяка. Пациенты с уровнем лейкоцитов в крови выше 10 000/мкл имеют более высокий риск развития этого состояния.

Идиопатическая внутричерепная гипертензия или псевдотумор церебри. Это заболевание связано с высоким давлением в головном мозге, которое вызывает признаки и симптомы опухоли мозга — поэтому в названии присутствует «псевдо», то есть ложная опухоль. Жидкость, окружающая спинной и головной мозг, — спинномозговая жидкость — аномально накапливается в мозге, вызывая давление и головную боль. Псевдотумор церебри может быть редким побочным эффектом терапии ATRA и чаще всего наблюдается у детей и подростков.

Повышение уровня лейкоцитов, или гиперлейкоцитоз, является частым побочным эффектом, возникающим у пациентов с ОПЛ, получающих терапию ATO и/или ATRA.
Изменения в работе печени. В результате терапии ATO, ATRA и/или Гемтузумабом озогамицином может повыситься уровень печеночных ферментов, при необходимости терапия может быть временно прекращена до тех пор, пока функция печени не придет в норму.

Удлинение интервала QT. Применение триоксида мышьяка (ATO) может повлиять на уровень электролитов — это важные вещества в крови, такие как калий, магний и кальций. Дисбаланс электролитов может вызвать нарушение сердечного ритма — удлинение интервала QT и связанное с этим учащенное сердцебиение, которое может привести к внезапным обморокам или судорогам.

Другие побочные эффекты, вызванные лечением ОПЛ: тошнота, рвота, электролитный дисбаланс, периферическая нейропатия, кровотечения и веноокклюзионная болезнь (закупорка мелких кровеносных сосудов печени).

Могут ли быть рецидивы ОПЛ, и что делать в таком случае?

Несмотря на высокие показатели ремиссии после индукционной терапии, у некоторых пациентов, как и у пациентов с другими типами ОМЛ, возникают устойчивость к лечению и рецидивы. Поэтому необходимо длительное наблюдение за пациентами в ремиссии, чтобы выявить тех, кто излечился, и тех, кому может потребоваться дальнейшая терапия.
Триоксид мышьяка, вводимый внутривенно, одобрен для индукции ремиссии и консолидации у пациентов с ОМЛ, не восприимчивых к ретиноидной и антрациклиновой химиотерапии или имеющих рецидив после нее, а также больных, у которых ОМЛ характеризуется наличием транслокации t(15;17) или экспрессией гена PML/RARα.
У небольшого числа пациентов с ОПЛ может сохраняться минимальная остаточная болезнь по окончании консолидирующей терапии. Эти пациенты могут получить терапию триоксидом мышьяка или Гемтузумабом озогамицина с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых клеток.